новости

Представьте себе огромную библиотеку, где каждая книга – это ген человека. Но чтобы эта книга «открылась» и начала работать, нужен ключ. Этот ключ – специальные белки, которые узнают определенные последовательности в ДНК. Российские биоинформатики помогли составить каталог этих ключей для сотен генов.

В журналах Nature, Nature Communications и Nature Methods вышли четыре статьи с результатами международного проекта Codebook («Шифровальная книга»). Это масштабное исследование определило ДНК-мотивы – специфические последовательности, которые узнаются транскрипционными факторами (белками-регуляторами генов).

Ключевой момент: для нескольких сотен предполагаемых транскрипционных факторов эти мотивы оставались неизвестны. Теперь ученые знают, как они выглядят.

В консорциум Codebook вошли российские биоинформатики из Института общей генетики РАН и Института белка РАН, и Института Биохимии и Генетики УФИЦ РАН:

- Член-корреспондент РАН Всеволод Макеев
- Доктор биологических наук Иван Кулаковский
- Их команды из ФББ МГУ, МФТИ и аспирантуры

Российские ученые руководили анализом ДНК-мотивов и предложили вычислительные методы для совместного анализа данных, полученных разными экспериментальными способами. Исследователи провели более 4000 независимых экспериментов, используя пять основных методов:

1. ChIP-seq – метод анализа ДНК-белковых взаимодействий, основанный на иммунопреципитации хроматина (ChIP) и секвенировании ДНК.
2. HT-SELEX – высокопроизводительный отбор олигонуклеотидов, специфически связывающихся с белком
3. GHT-SELEX – модифицированный метод HT-SELEX, в котором вместо пула случайных олигонуклеотидов используется геномная ДНК (genomic HT-SELEX). Фрагменты геномной ДНК вытягиваются из раствора так же, как и в HT-SELEX — при помощи соответствующего иммобилизованного белка-ТФ.
4. Protein-Binding Microarrays – обратный метод, похожий на ДНК-микрочипы. Здесь короткие молекулы ДНК фиксируются на микроматрице, и затем факт ДНК-белкового взаимодействия с конкретным олигонуклеотидом определяется по свечению флуоресцентной метки, используя антитела, специфичные к изучаемому белку.
5. SMiLE-seq – высокотехнологичный аналог одного цикла
HT-SELEX с использованием микрофлюидики для отделения комплексов «белок-ДНК».

Из 332 предполагаемых транскрипционных факторов удалось установить мотивы для 177 факторов. Это позволило выявить десятки тысяч ранее неизвестных сайтов связывания по всему геному человека.

Эти знания необходимы для:
- Понимания того, как клетки выбирают, какие гены включать и выключать
- Объяснения механизмов дифференцировки клеток
- Поиска причин генетических заболеваний
- Разработки новых подходов в медицине

По словам авторов, полученные данные – это ключевой шаг в понимании механизмов реализации информации, содержащейся в геноме человека.

Идея проекта возникла после публикации в 2018 году обзора «The Human Transcription Factors» мировыми лидерами в регуляторной геномике – профессорами Тимоти Хьюзом (Канада), Юсси Тайпале (Финляндия) и Мэтью Вейраухом (США). Они показали огромный пробел в знаниях о сотнях транскрипционных факторов.

Позднее, через международный консорциум GRECO, инициаторы Codebook познакомились с российскими биоинформатиками, чьи методы оказались идеальны для решения этой задачи.

Российская наука вносит значительный вклад в понимание фундаментальных механизмов жизни. Работа российских биоинформатиков в проекте Codebook – это пример успешного международного сотрудничества, где отечественные ученые не просто участвуют, а руководят ключевыми направлениями исследований. В настоящее время алгоритмические подходы, представленные в проекте, применяются командой исследователей в программах связанных с аннотациями геномов сельскохозяйственных животных, в рамках ФНТП Развития Генетических Технологий и программе мегагрантов.

Дирекция НТП осуществляет сопровождение Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019–2030 годы по заданию Минобрнауки России.

Дирекция НТП в TG | VK | MAX